为什么 AlphaFold 还没有解决蛋白质折叠

核心观点

AlphaFold 改变了蛋白质结构预测，但这并不意味着“蛋白质折叠问题”已经被彻底解决。Google DeepMind 的 Pushmeet Kohli 与 Biohub 的 Sal Candido 在一场讨论中指出，面向生物学的 AI 不能只依赖更大的模型、更多算力和更多现成数据。真正困难的问题在于：找到正确的数据、正确的建模目标，以及能解释生命系统复杂性的模型形式。

这场讨论围绕 AI 生物学的下一阶段展开：蛋白质语言模型、数据规模化规律、虚拟细胞、蛋白质动态、低温电镜数据、模型可信度，以及 AI 在药物发现和疾病研究中的潜在作用。

“苦涩教训”在生物学中并不等于盲目扩展

AI 领域常说的“苦涩教训”强调：长期来看，能够随算力和数据规模扩展的方法会胜出。但在生物学中，问题并没有这么简单。

Sal Candido 认为，扩展规律并不是天然存在、随处可得的。研究者必须先找到一种场景：当投入更多计算和更多数据时，模型结果确实会变好。只有在这种情况下，问题才可能逐渐变成工程问题。

但前提是，数据本身必须包含解决目标问题所需的信息和统计结构。如果数据中没有相关信息，模型就不可能凭空学到相应能力。

Pushmeet Kohli 则强调，“苦涩教训”更深层的含义不是简单押注模型或数据，而是不要以身份标签来解决问题。不能因为自己是建模研究者，就只优化模型；也不能因为自己负责数据生成，就只收集更多数据。问题本身应该放在第一位：如果需要建模，就改进模型；如果需要数据，就收集数据；如果需要领域知识，也必须引入科学专家。

现成数据会塑造研究方向

讨论中一个重要问题是：建模研究者是否倾向于研究“有数据的问题”，而不是“最重要的问题”？

Sal Candido 承认，这种倾向确实存在。机器学习研究往往会优先使用容易获得的数据，因为这样可以快速训练和评估模型。但这既有好处，也有风险。

好处在于，一些看似质量不高的数据可能仍然有价值。例如，用宏基因组序列训练蛋白质语言模型时，其中很多序列并不一定是完整真实的蛋白质，但它们仍可能提升模型在真实蛋白质设计和理解任务上的表现。

风险在于，研究者可能会不断扩大那些最容易生成的数据，而不是去思考真正需要哪些数据才能解决关键科学问题。要避免这种路径依赖，就需要建模者、实验者和生物学专家共同定义问题，并围绕问题设计数据生产方式。

AlphaFold 的成功不是纯粹靠规模

AlphaFold 的突破并不是“只要扩展 Transformer 就能成功”的例子。它包含大量面向蛋白质结构问题的架构设计和科学直觉。

讨论中提到，AlphaFold 使用了高度定制化的架构，结合了蛋白质结构预测任务中的先验知识。这说明，在生物学建模中，通用架构与领域归纳偏置之间仍然需要平衡。

这也引出一个问题：未来是否会进入“后 Transformer 时代”？与会者的看法并不是简单否定 Transformer，而是认为架构会继续演化。对于某些生物学问题，专门设计的架构、合适的归纳偏置，以及高质量数据，可能比单纯堆大模型更关键。

为什么 AlphaFold 没有真正解决蛋白质折叠

AlphaFold 在静态结构预测上取得了重大进展，但蛋白质折叠远不止“给定序列，预测一个稳定三维结构”。

仍未充分解决的问题包括：

• 蛋白质在细胞环境中的动态变化；
• 无序蛋白区域和构象多样性；
• 蛋白质与其他分子、细胞环境之间的相互作用；
• 从单个蛋白质结构走向完整生物系统建模；
• 如何预测蛋白质功能、调控机制与疾病关联。

也就是说，AlphaFold 解决了一个极其重要的子问题，但生命系统不是由静态单体结构组成的。真正理解生物学，需要模型处理动态、多尺度、上下文相关的系统。

从单个蛋白质到“虚拟细胞”

下一代 AI 生物学模型的目标不应只是预测单个蛋白质，而是向细胞级、系统级建模迈进。

如果要构建“虚拟细胞”，就需要完全不同类型的数据。仅靠已有蛋白质结构数据库或序列数据并不足够。细胞内存在复杂的调控网络、分子互作、空间组织和时间动态，这些都要求更丰富的数据模态。

讨论中提到，低温电镜显微图像可能提供更丰富的生物表征。相比只看已解析结构，直接从更原始、更复杂的实验数据中学习，可能让模型捕捉到更多关于蛋白质状态和细胞环境的信息。

蛋白质语言模型可能藏有未被解锁的科学知识

Sal Candido 提到，蛋白质语言模型中可能已经包含一些人类尚未完全提取出来的科学知识。模型通过大规模序列学习，可能捕捉到了进化、结构、功能之间的某些关系。

但问题在于，我们还不知道如何充分访问和验证这些知识。模型输出有时有用，并不等于模型具备可解释、可靠、可迁移的生物学理解。

因此，未来重点不只是让模型更大，还包括：

• 如何评估模型是否真正掌握了可用的生物规律；
• 如何校准模型的不确定性；
• 如何让模型在关键科学任务中足够可信；
• 如何判断模型建议是否能经受实验验证。

可解释性之外，可信度和不确定性同样重要

讨论还涉及 AI 可解释性问题。对于复杂模型，人类未必能完全理解其内部机制。一个更现实的方向，是让模型具备更好的可信度评估和不确定性校准。

在生物医学场景中，这一点尤其关键。模型如果不能准确表达“我不知道”，就可能在药物发现、实验设计和疾病研究中造成误导。

与会者还提出一个前沿问题：未来更强的 AI 模型是否可能比人类更擅长理解其他 AI 系统？这并未被当作结论，而是作为值得关注的开放问题。

药物发现需要 10 倍级别的突破

AI 是否能让药物发现加速 10 倍甚至 100 倍，是讨论中的重要话题。

Biohub 的目标之一是推动疾病治疗研究取得大幅进展。Sal Candido 强调，如果目标是治愈疾病，就不能只满足于 10% 的渐进改进，而需要思考 10 倍级别的突破。

但这并不意味着 AI 已经能直接完成这一目标。相反，讨论传递出的信息是：要让 AI 真正改变药物发现和疾病研究，需要在数据、模型、实验验证和生物学理解之间建立更紧密的闭环。

小结

AlphaFold 是 AI 生物学的重要里程碑，但它不是终点。蛋白质折叠、蛋白质动态、细胞系统和疾病机制仍然存在大量未解问题。

下一阶段的关键不只是扩大模型规模，而是找到正确的数据、正确的问题定义、合适的模型架构，以及可验证的科学闭环。生物学中的“规模化”必须服务于真实科学问题，而不是被现成数据和工程惯性牵引。